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Grand angle
Quand les données massives
sont au service de la recherche
biomédicale
Les sciences du vivant connaissent une évolution constante notamment sous l’influence des données
massives générées par les biotechnologies (génomique, protéomique, interactomique, métabolo-
mique, etc…) et les progrès effectués en synthèse chimique. Les méthodes bioinformatiques et ché-
moinformatiques
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développées pour traiter ces données et notamment la modélisation moléculaire
font maintenant partie intégrante de l’arsenal des techniques utilisées dans la recherche de nou-
velles molécules à visée thérapeutique.
D
e manière générale, un modèle est une façon
simplifiée de représenter un système ou un pro-
cessus dans le but de pouvoir l’explorer ou le
simuler. Pour la construction, la validation et l’utilisation
prédictive d’un modèle, la recette reste la même : il faut
définir un système de représentation, formaliser le pro-
cessus et enfin évaluer le modèle ainsi construit.
La complexité de celui-ci dépend de la complexité de la
représentation. Un mode de représentation simple uti-
lisé en chémoinformatique est de lister par exemple la
présence (1) ou l’absence (0) de groupements chimiques
dans des molécules sous la forme d’un code-barres. On
peut ainsi comparer la structure de molécules en com-
parant leurs code-barres. En modélisation moléculaire,
on utilise des modes de représentation plus complexes :
les atomes peuvent être représentés comme des sphères
rigides, les liaisons chimiques comme des ressorts, et
les molécules figurées par des ensembles de sphères
reliées par des ressorts. Toutes les molécules du vivant,
de l’ADN aux protéines en passant par les petites molé-
cules médicamenteuses, peuvent ainsi être décrites. Les
propriétés physicochimiques de ces molécules sont,
elles, représentées à l’aide de descripteurs de l’informa-
tion, par exemple, leur masse ou leur charge.
Il existe différentes manières de représenter l’énergie
d’interaction entre molécules et ainsi de modéliser des
processus d’assemblage de protéines entre elles ou de
protéines avec des petites molécules. On utilise pour
cela des modèles de score empiriques, des potentiels
statistiques ou des fonctions d’énergie basées sur des
champs de force de mécanique moléculaire.
Plusieurs dizaines de médicaments actuellement sur le
marché pour le traitement de pathologies comme les
cancers, le sida ou les maladies cardiovasculaires ont
été conçus ou optimisés à l’aide de méthodes de modéli-
sation moléculaire. Quelles sont ces méthodes?
Avec le criblage virtuel à haut débit, les chémoinformati-
ciens sont en mesure de sélectionner des petites molé-
cules chimiques dans des chimiothèques (des banques
de petites molécules) en fonction de leur activité prédite
sur une cible thérapeutique définie par les pharmacolo-
gues tout en rejetant les molécules qui pourraient pré-
senter une potentielle toxicité. Les molécules ainsi
sélectionnées seront testées expérimentalement par les
biologistes et les pharmacologues afin d’identifier celles
qui ont la meilleure activité sur la cible. Avec les données
expérimentales ainsi générées, les chémoinformaticiens
pourront améliorer leurs modèles et proposer aux
chimistes médicinaux des pistes d’optimisation poten-
tielles afin de synthétiser de meilleures molécules. Après
plusieurs itérations, ce processus collectif d’optimisa-
tion permettra de définir les meilleurs médicaments
candidats.
Il existe différentes méthodes de criblage virtuel. Parmi
elles, les approches de
docking
visent à prédire la capa-
cité des molécules à se fixer sur la cible. Elles utilisent
des modèles de score pour représenter l’énergie d’inte-
raction entre la cible et les molécules à évaluer. On
estime l’énergie d’interaction de toutes les paires
d’atomes
2
.
D’autres méthodes de criblage virtuel comme le criblage
de pharmacophores ou les méthodes de recherche de
similarité 2D/3D, permettent de traiter un plus grand
nombre de molécules : elles utilisent en effet des sys-
tèmes de représentation des molécules et de leurs inte-
ractions potentielles moins détaillés. Les méthodes les
plus rapides analysent jusqu’à plusieurs milliers de
molécules par seconde. Mais il faut parfois compter plu-
sieurs semaines de calcul pour une seule molécule avec
les méthodes les plus complexes.
L’émergence des problématiques liées au traitement de
données massives a favorisé le développement intense
de ces méthodes ainsi que des structures et des moyens
de calcul. Dans un avenir proche, elles permettront l’uti-
lisation à haut débit de modèles plus complexes et
encore plus performants pour la recherche et le déve-
l opp eme n t d e nou v e ll e s mo l é cu l e s à v is é e
thérapeutique.
Par
Matthieu
Montes
1:
Ce domaine
scientifique renvoie
au développement
et à l’utilisation
de méthodes
informatiques
pour traiter de
manière intelligente
l’information
chimique.
2:
Et il y en a
beaucoup: une
petite protéine
est constituée
de plusieurs
dizaines de milliers
d’atomes, et chaque
petite molécule
chimique à évaluer
est composée de
plusieurs dizaines
d’atomes.
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